今天分享的是：2025寻找未被满足的临床需求：HR+_HER2-BC多种新机制药物有望延长免化疗生存期
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乳腺癌治疗新突破：多种新机制药物助力延长免化疗生存期
乳腺癌作为全球第二高发的恶性肿瘤，每年新发约230万例，其中HR+/HER2-亚型占比60%~70%，是最常见的乳腺癌类型。这类患者的治疗长期依赖内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂，但随着病程进展，耐药和治疗手段匮乏等问题逐渐凸显。如今，一批新机制药物的研发为患者带来了延长免化疗生存期的新希望。
现有治疗的瓶颈：耐药与治疗局限
HR+/HER2-乳腺癌的核心治疗方案是内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。内分泌治疗通过抑制雌激素生成（如芳香化酶抑制剂）或阻断雌激素受体（ER）功能（如氟维司群）发挥作用，而CDK4/6抑制剂则通过调控细胞周期延缓肿瘤生长。两者联用能显著延长患者的无进展生存期（PFS），例如阿贝西利联合内分泌治疗的一线治疗中，患者中位PFS可达29个月，远高于单纯内分泌治疗的14.8个月。
然而，治疗瓶颈依然存在。一方面，约30%~40%接受内分泌治疗的患者会出现ESR1基因突变，导致雌激素受体异常激活，对现有药物产生耐药，二线治疗的中位PFS仅5~6个月。另一方面，CDK4/6抑制剂治疗进展后，针对CDK-cyclin通路的新靶点药物尚未上市，患者往往不得不提前接受化疗，生活质量受到较大影响。
展开剩余81%内分泌治疗：新机制药物破解耐药难题
雌激素信号通路的异常激活是HR+/HER2-乳腺癌进展的关键，而ESR1突变是耐药的主要原因。新一代药物正针对性解决这一问题：
口服SERD（选择性雌激素受体降解剂） 是目前的研发热点。与传统注射用SERD（如氟维司群）相比，口服剂型更便于患者长期使用。例如艾拉司群已获FDA批准，在ESR1突变患者中，其治疗的中位PFS达3.8个月，显著优于传统治疗的1.9个月。阿斯利康的Camizestrant则更进一步，在一线治疗中提前干预ESR1突变，联合CDK4/6抑制剂可将患者中位PFS延长至16个月，远超继续传统治疗的9.2个月。
ER PROTAC（雌激素受体蛋白降解剂） 是另一类突破性药物。通过特异性降解异常的雌激素受体，它能更彻底地阻断雌激素信号。辉瑞与Arvinas联合开发的Vepdegestrant在临床试验中，对ESR1突变患者的中位PFS达5.0个月，较氟维司群的2.1个月提升显著，目前已提交上市申请，有望成为首个获批的ER PROTAC。
CDK抑制剂：精准靶向延长治疗时间
CDK4/6抑制剂虽已成为治疗基石，但安全性和耐药问题仍需优化。新一代CDK抑制剂的研发聚焦于提升选择性和覆盖耐药场景：
CDK4抑制剂 通过增强对CDK4的靶向性，减少对CDK6的抑制，从而降低血液学毒性（如中性粒细胞减少）。辉瑞的Atirmociclib在临床试验中，联合内分泌治疗的后线患者中位PFS达8.1个月，且不良反应发生率显著低于现有CDK4/6抑制剂，为长期用药提供了可能。
CDK2抑制剂 则瞄准CDK4/6抑制剂耐药难题。当肿瘤对CDK4/6抑制剂耐药时，Cyclin E-CDK2通路常被激活，CDK2抑制剂可阻断这一代偿机制。辉瑞的PF-07220060联合CDK4抑制剂治疗耐药患者，中位PFS达8.3个月，为耐药患者争取了更多治疗时间。
多靶点药物协同：推迟化疗，提升生活质量
除了上述核心通路，针对其他耐药机制的新靶点药物也展现出潜力：
PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂 可应对约40%患者存在的通路异常激活。罗氏的PI3Kα抑制剂伊那利塞联合治疗，使PIK3CA突变患者的中位PFS从7.3个月延长至15.0个月；阿斯利康的AKT抑制剂卡匹色替则在PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中，将中位PFS从3.1个月提升至7.3个月，且安全性良好。
KAT6抑制剂 通过下调雌激素受体和原癌基因表达发挥作用。辉瑞的PF-07248144联合氟维司群治疗后线患者，客观缓解率达37.2%，中位PFS达10.7个月，为内分泌治疗耐药患者提供了新选择。
ADC（抗体偶联药物） 凭借精准递送细胞毒性药物的优势，在化疗前阶段展现出潜力。例如TROP2 ADC和HER2 ADC（针对HER2低表达患者），相比传统化疗，能显著延长患者PFS，且不良反应更可控，有望成为内分泌治疗后、化疗前的重要选择。
未来展望：序贯治疗延长生存周期
HR+/HER2-乳腺癌患者生存期较长，新机制药物的序贯应用正重塑治疗格局。从一线的CDK4抑制剂优化，到二线的SERD/ER PROTAC联合CDK2抑制剂，再到后线的PI3K/AKT抑制剂、KAT6抑制剂和ADC药物，多层次治疗体系逐步形成。这些药物不仅延长了患者的无进展生存期，更通过推迟化疗使用时间，显著提升了患者的生活质量。
随着临床试验的推进，更多新机制药物将进入临床，为HR+/HER2-乳腺癌患者带来更精准、更持久的治疗方案，推动乳腺癌治疗从“控制疾病”向“长期管理”迈进。
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